最初，他以城门郎的身份起家，
升迁到蓝田(今陕西兰田)令。当时，酷吏来俊臣正灸手可热，担任左台御史中丞的职位，他擅长罗织罪名，被其定罪杀害的有一千多家，按照比例计算，
至少有几万人遭了来俊臣的毒手。酷吏凶狠，但薛讷凛然不惧，在当时，这需要不同凡响的勇气。倪姓富商出钱贿赂来俊臣，来俊臣收人钱财，
替人消灾，就令薛讷从义仓拨出数千石官粮给倪姓富商，薛讷不从，据理力争，认为义仓的贮备是为了水旱灾荒，为百姓救急，
“安敢绝众人之命，以资一家之产”，后来，来俊臣恶贯满盈，遭到诛杀的下场，这件事就不了了之。
神功元年（公元697年），后突厥默啜可汗向武则天索要安置在丰(今内蒙古五原西南)、
胜(今内蒙古托克托西南)、灵（今宁夏灵武西南）、夏(今内蒙古乌审旗南白城子)、朔(今山西朔县)、代(今山西代县)六州的突厥降户和单于都护府(今内蒙古和林格尔西北)之地，
以及谷种四万斛、杂彩五万段、农器三千件、铁四万斤，武则天权衡利弊，答应了他的要求，并派淮阳王武延秀等前往突厥，
与默啜可汗的女儿成亲。默啜可汗借口武氏是寒门姓、非李唐正朔，拘留了武延秀，扯起了“奉唐伐周”的大旗，带领十万骑兵，大举寇边。
后突厥骑兵先后攻袭静难（今天津蓟县）、平狄（今山西代县境内）、清夷（河北怀来东）等地的唐军。进犯妫(今河北怀来东)、檀(今属北京)等州县，
继而进犯飞狐(今河北涞源)。攻陷定州(今河北定州市)，围困赵州(今河北赵县)。大肆劫掠河北道各州。形势岌岌可危，武则天镇定自若，有条不紊地调兵遣将。
薛讷出身将门，甚得武则天的亲睐，他很快提升为左武威卫将军、安东道经略，开始了独当一面的军旅生涯。
薛讷向武则天献策，“突厥人猖獗，是以庐陵王李显为借口，只要明确李显的皇储身份。
突厥人师出无名，就会不战自退”，武则天头称是，她马上册立庐陵王李显为皇太子，
同时担任河北道行军大元帅，狄仁杰为副元帅。十万唐军浩浩荡荡，直逼默啜可汗的军队，
默啜可汗慑于唐军的气势，退回了蒙古大沙漠以北。临行前，他还坑杀了虏掠而来的男女**万人，使内地百姓遭到了很大的损失。
后突厥默啜可汗一世枭雄，拥兵四十万。又有契丹、奚等民族依附后突厥，狼狈为奸，
屡为边患。薛讷担当大任，长期担任幽州（今北京城西南）都督和安东都护。治军有方，二十年来。保得国泰民安，强敌不敢进犯。
由于薛讷与燕州(今北京顺义县)刺史李进不和，唐睿宗就让左羽林将军孙佺接替幽州都督的位置，